上书劝谏
毌丘俭继承父亲毌丘兴（曾任武威太守）的爵位高阳乡侯，任平原侯文学。
黄初七年（226年），魏明帝曹叡即位，先后任尚书郎及羽林监，因为曾在东宫办事，得到曹叡亲待。后出任洛阳典农，当时时魏明帝大兴土木，毌丘俭上疏说：“依愚臣之见，天下应最先消灭的是吴、蜀二贼，最应办理的事是丰衣足食。如果二贼不被消灭，老百姓饥寒交迫，即使宫室再美，还是没有益处的。”因而迁为荆州刺史。
跨海东征
青龙三年（235年），毌丘俭徙为幽州刺史，加度辽将军、使持节、护乌丸校尉。
青龙四年（236年），率兵讨伐自称燕王的公孙渊，但被公孙渊击败。景初元年（237年），联合司马懿再度进攻公孙渊，经过一年苦战，最终平定辽东。毌丘俭因功封安邑侯。
正始五年（244年），毌丘俭带步骑兵万人出玄菟讨伐高句丽，先后在沸流水、梁口两度大败高句丽东川王，将号称有二万人的高句丽军诛灭一万八千余人，东川王偕同妻子及千余骑逃窜往东沃沮（又称南沃沮），守坚固的丸都城。毌丘俭围城后，见山城的西北面山体陡峭，上面的守兵也不多，就采用避实就虚，正面佯攻，西北偷袭的战法，选派一些身强体壮善于攀登的士兵，带着兵器长绳，偷偷地顺着山崖爬上去，先杀死上面的守兵，“束马悬车”，攻破了丸都山城。据《三国志》所载，魏兵“屠丸都”，但对当初劝说国王不要侵犯魏国的沛者得来一家网开一面，“俭令诸军不坏其墓，不伐其树，得其妻子，皆放遣之。”
正始六年（245年），毌丘俭再征高句丽，东川王奔买沟（注：今朝鲜咸北会宁）。随后，毌丘俭自在丸都一带坐镇，毌丘俭又派玄菟太守王颀追击到沃沮，另一路由乐浪太守刘茂、带方太守弓遵攻打曾依附于高句丽的不耐等濊貊种落。王颀的军队追至竹岭，再度大破东川王余部。随后，魏军杀至沃沮境内，将协助高句丽的邑落一并攻破，斩杀三千余人。东川王再逃入北沃沮境内，魏军进一步追讨。但高句丽王终于在部下的忠诚保卫下击杀一小队魏军而得以隐匿。王颀军主力则进一步向东北行，一直抵达北沃沮与肃慎的边境地带。而刘茂、弓遵也成功击溃了濊貊各邑，逼迫不耐濊侯举邑降，将东汉初废弃的临屯郡故地再次纳入版图。整个征剿行动至正始六年（245年）年初基本结束，最终毌丘俭等刻石纪功并于正始六年（245年）五月回师凯旋。（注：1906年毌丘俭刻石记功碑在吉林集安市被发现，现存于辽宁省博物馆）。不久，东川王在逃亡中抑郁死去。（注：据《三国史记》载，高句丽以诈降计刺杀王颀，打败魏追兵。此事不见于中国史籍，应为其吹嘘之语。）魏军两次征讨，每次均俘获高句丽人口数千，将他们迁入内地。
毌丘俭东征，是中原王朝对东北地区有史以来最远的一次征讨，魏之势力远至今俄罗斯滨海地区，原属高句丽统辖的朝鲜半岛岭东濊貊地区，也归入了乐浪、带方二郡。高句丽几遭灭顶之灾，侥幸苟延残喘了下来。以后四十余年，高句丽不敢再向辽东入寇，并频频向魏、晋纳表称臣，过了一段太平的日子。
击退吴军
后来迁任左将军，假节监豫州诸军事，领豫州刺史，转为镇南将军。嘉平四年（252年），与镇东将军诸葛诞的防区互换，并任毌丘俭为镇东将军都督扬州。次年与扬州刺史文钦、司马孚击退围攻合肥新城的东吴太傅诸葛恪。
报恩起兵
正始十年（249年），高平陵之变后，与曹爽关系密切的文钦，见曹爽被司马懿所诛，已经非常畏惧，后想用敌兵首级换赏赐又屡被司马师拒绝，心怀怨念，毌丘俭以礼厚待文钦，文钦亦感念毌丘俭的恩德，两人交好。
嘉平六年（254年）三月，夏侯玄、李丰等重臣密谋取代权臣司马师元辅的地位，事情败露，司马师诛杀夏侯玄等人全族。同年九月，皇帝曹芳欲利用司马昭因伐蜀被召见的时候，夺取司马昭所指挥的部队攻击大将军司马师，事情败露。司马师再次发动政变，废魏帝曹芳，改立高贵乡公曹髦为帝。
毌丘俭与夏侯玄、李丰平素友好，二人被害令毌丘俭不安，同时亦感昔日魏明帝之恩，想为曹魏政权做拼死一搏。毌丘俭之子毌丘甸亦鼓励父亲反抗司马师，于是在正元二年（255年）正月，毌丘俭、文钦谎称得到了郭太后的手诏，毌丘俭与文钦于寿春举兵讨伐司马师，他们将在淮南屯驻的大小将领都召集到寿春城内（安徽寿县），在城西筑坛，歃血为盟，留下老弱的驻守寿春，其余的5、6万人向西北进到项城附近（河南项城），毌丘俭构筑工事，文钦率领机动部队在外围。同时，向天下发出公告，揭露司马师的罪恶并将毌丘宗等四子送入东吴为质以求外援（此为淮南三叛中的第二次）。
司马师于是亲征毌丘俭，又派诸葛诞、胡遵、王基等到附近驻守，同时命令各路大军不可与毌丘俭交战。毌丘俭、文钦不能进攻，退军又怕寿春被袭击。但是淮南将士的家属都在北方，于是士气低落，越来越多士兵投降，只有淮南新加入的农民仍然效忠。司马师调遣兖州刺史邓艾调泰山诸军一万多人至乐嘉，并要求他示弱以引诱毌丘俭，而司马师帅大军从汝阳潜兵与邓艾会合。文钦不察，率军攻打邓艾而中了司马师设下的诱敌之计，被魏军击破败走。毌丘俭听到文钦战败的消息后慌忙弃城，乘夜逃遁。走至慎县，左右侍从各自逃命，毌丘俭和幼弟毌丘秀和孙毌丘重藏匿在草丛中。平民张属射杀毌丘俭，因而被封侯，毌丘俭枭首送入洛阳。毌丘秀、毌丘重和文钦都逃入东吴。其余均降。毌丘俭事后被诛灭三族。
后来西晋灭吴，其在东吴的子孙得以重返中原，在晋朝任官。毌丘俭之孙毌丘奥，仕晋为巴东监军。
陶渊明 魏晋秋日凄且厉，百卉具已腓。
秋天的景象凄清而且萧肃，百草都已经枯萎衰颓。
爰以履霜节，登高饯将归。
于是在霜露降落的九月，登高饯别送友人去外地上任。
寒气冒山泽，游云倏无依。
肃肃的寒气笼罩着山涧，游云飘忽不定无所依傍。
洲渚四缅邈，风水互乖违。
遥望水中洲渚似乎是很缥缈的景象，风向与水流的方向相违背。
瞻夕欣良宴，离言聿云悲。
眺望暮景又很欣喜逢见这样的盛筵，离别的话语使人感到伤悲。
晨鸟暮来还，悬车敛馀辉。
早晨飞去的乌儿傍晚已经飞回来了，太阳渐渐收敛起余下的光辉。
逝止判殊路，旋驾怅迟迟。
过去的人和留下的人道路完全不同，调转我的车马，无限惆怅地缓缓走在回去的路上。
目送回舟远，情随万化遗。
眼看归去的小船越行越远，心情随着万物的变化而变化，紧紧相随。
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陶渊明 魏晋
余家贫，耕植不足以自给。幼稚盈室，瓶无储粟，生生所资，未见其术。亲故多劝余为长吏，脱然有怀，求之靡途。会有四方之事，诸侯以惠爱为德，家叔以余贫苦，遂见用于小邑。于时风波未静，心惮远役，彭泽去家百里，公田之利，足以为酒。故便求之。及少日，眷然有归欤之情。何则？质性自然，非矫厉所得。饥冻虽切，违己交病。尝从人事，皆口腹自役。于是怅然慷慨，深愧平生之志。犹望一稔，当敛裳宵逝。寻程氏妹丧于武昌，情在骏奔，自免去职。仲秋至冬，在官八十余日。因事顺心，命篇曰《归去来兮》。乙巳岁十一月也。
归去来兮，田园将芜胡不归？既自以心为形役，奚惆怅而独悲？悟已往之不谏，知来者之可追。实迷途其未远，觉今是而昨非。舟遥遥以轻飏，风飘飘而吹衣。问征夫以前路，恨晨光之熹微。
我家贫穷，种田不能够自给。孩子很多，米缸里没有存粮，维持生活所需的一切，没有办法解决。亲友大都劝我去做官，我心里也有这个念头，可是求官缺少门路。正赶上有奉使外出的官吏，地方大吏以爱惜人才为美德，叔父也因为我家境贫苦（替我设法），我就被委任到小县做官。那时社会上动荡不安，心里惧怕到远地当官。彭泽县离家一百里，公田收获的粮食，足够造酒饮用，所以就请求去那里。等到过了一些日子，便产生了留恋故园的怀乡感情。那是为什么？本性任其自然，这是勉强不得的；饥寒虽然来得急迫，但是违背本意去做官，身心都感痛苦。过去为官做事，都是为了吃饭而役使自己。于是惆怅感慨，深深有愧于平生的志愿。只再等上一年，便收拾行装连夜离去。不久，嫁到程家的妹妹在武昌去世，去吊丧的心情像骏马奔驰一样急迫，自己请求免去官职。自立秋第二个月到冬天，在职共多天。因辞官而顺遂了心愿，写了一篇文章，题目叫《归去来兮》。这时候正是乙巳年（晋安帝义熙元年）十一月。
乃瞻衡宇，载欣载奔。僮仆欢迎，稚子候门。三径就荒，松菊犹存。携幼入室，有酒盈樽。引壶觞以自酌，眄庭柯以怡颜。倚南窗以寄傲，审容膝之易安。园日涉以成趣，门虽设而常关。策扶老以流憩，时矫首而遐观。云无心以出岫，鸟倦飞而知还。景翳翳以将入，抚孤松而盘桓。
归去来兮，田园将芜胡不归？
归去来兮，请息交以绝游。世与我而相违，复驾言兮焉求？悦亲戚之情话，乐琴书以消忧。农人告余以春及，将有事于西畴。或命巾车，或棹孤舟。既窈窕以寻壑，亦崎岖而经丘。木欣欣以向荣，泉涓涓而始流。善万物之得时，感吾生之行休。
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已矣乎！寓形宇内复几时。曷不委心任去留？胡为乎遑遑欲何之？富贵非吾愿，帝乡不可期。怀良辰以孤往，或植杖而耘耔。登东皋以舒啸，临清流而赋诗。聊乘化以归尽，乐夫天命复奚疑！
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